自闭症是儿童常见的精神疾病，严重威胁儿童健康。社交障碍是自闭症核心症状之一。临床研究发现， 60%-86%的儿童自闭症患者都患有睡眠障碍；也有研究表明睡眠异常与多种精神疾病相关，睡眠障碍常导致社交障碍。为什么自闭症患者的睡眠障碍发生率如此之高，两者有什么内在联系，迄今尚没有关于自闭症/社交障碍和睡眠障碍共病机制的研究报道。
2024年7月26日，我校海洋之神之线路检测中心谢维教授团队与徐州医科大学安述明、曹君利教授的合作研究成果在国际著名期刊J Clin Invest 杂志上正式发表(Autism-associated neuroligin-3 deficiency in medial septum causes social deficits and sleep loss in mice, JCI, doi.org/10.1172/JCI176770)。该研究揭示自闭症患者常伴有睡眠障碍的发病机理，可能为自闭症患者的临床治疗策略提供了新的思路。
该研究发现敲除小鼠内侧隔核自闭症相关基因NLG3（NLG3-CKO小鼠），不仅会导致小鼠社交记忆损伤，还会引起小鼠睡眠减少。这些小鼠内侧隔核GABA能神经元在小鼠社交回避和清醒时异常兴奋。而通过光遗传学过度兴奋正常野生型C57BL/6小鼠内侧隔核GABA能神经元，也会导致小鼠出现社交记忆损伤和睡眠减少。相反，抑制NLG3-CKO小鼠内侧隔核中GABA能神经元，能够改善其社交记忆和睡眠。
顺行和逆行病毒示踪结果显示，这些GABA能神经元分别投射至视前区（调控睡眠的关键脑区）和海马CA2区（调控社交行为的关键脑区）。光遗传学失活接收内侧隔核GABA能神经元支配的视前区神经元，小鼠的非快动眼睡眠减少但不影响其社交记忆；而光遗传学抑制接收内侧隔核GABA能神经元支配的海马CA2神经元，小鼠表现出社交记忆障碍，但不影响其睡眠。这些结果表明内侧隔核GABA能神经元同时编码社交记忆和调控睡眠/觉醒行为，这群神经元通过内侧隔核至视前区及内侧隔核至海马CA2区这两条不同的通路，差异性调控睡眠和社交行为这两种不同模式的生理反应。
社交行为和睡眠环路调节模式图
内侧隔核GABA能神经元分别投射至视前区（调控睡眠的关键脑区）和海马CA2区（调控社交行为的关键脑区）。在生理状态下，内侧隔核GABA神经元放电正常，维持正常的睡眠/觉醒及社交记忆行为。而在自闭症相关基因NLG3敲除后，这群GABA神经元异常兴奋，过度抑制视前区睡眠神经元和CA2区社交相关神经元，从而导致失眠和社交记忆损伤共病。
本研究发现了睡眠和社交记忆相互影响的双向关系，并揭示了其神经环路、细胞及分子机制，拓展了领域内对自闭症伴有睡眠障碍的发病机理的了解。在体电生理记录，证明了内侧隔核NLG3的缺失导致GABA能神经元异常放电，并通过两条不同的神经通路分别影响社交记忆和睡眠，最终导致社交障碍-睡眠障碍共病。抑制NLG3-CKO小鼠内侧隔核中GABA能神经元，能够改善其社交记忆和睡眠。这提示了靶向抑制内侧隔核中GABA能神经元在治疗自闭症患者社交和睡眠障碍中的潜力，为这一共病的临床治疗提供了新的见解和策略。
该研究得到国家科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金项目等资助。（孙海燕、安述明供稿）
原文链接： https://doi.org/10.1172/JCI176770.
